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    科技基因捍卫现代医疗 聚焦生物3D打印最新应用

    2020-06-09来源:3D帝国网

      作为3D打印应用的一个重要分支,生物3D打印在医疗领域的价值日益凸显,并成为推进和加速组织再生医学领域发展的重要手段。

      生物3D打印最早出现在上世纪90年代,是一种基于增材制造思想,以活细胞、细胞外基质、生物因子和生物材料为原料,制造有生命或无生命的生物学产品的技术。与金属、陶瓷、塑料等材料的3D打印相比,生物3D打印的最大区别是加工有生命的材料(比如细胞及其他生物功能性组分)并创造有生命的产品。

      随着生物3D打印技术发展,现今生物3D打印已被广泛地应用于构建如皮肤、血管、心脏等诸多组织及器官原型。这不仅为器官替换的远景目标奠定基础,也可作为体外病理模型服务于药物筛选、器官发育及病变等领域。

      具体而言,生物3D打印的应用主要集中在以下五个领域:

      皮肤

      皮肤是人体最大的生物组织,它覆盖了我们的身体并且是防御外在病毒的第一道防线,因此很容易遭受多种伤害。烧伤、深伤口和无法愈合的伤口都可能对人体构成巨大威胁,需要立即进行治疗。

      治愈严重皮肤损伤的最佳方法是通过移植,但是通常这必须来自供体。对于更严重的伤口,需要移植的皮肤具备表皮、真皮和皮下组织,因此很难找到合适的移植物。最重要的是,供体上任何形式的健康皮肤都是稀缺资源,而急需进行皮肤移植的患者并没有太多的等待时间。

      图为:生物3D打印机打印皮肤

      生物3D打印技术的出现,为急需皮肤移植的患者带来重大利好。生物学家可以根据患者需要的深度和形状,制作出完全适合患者伤害的皮肤移植物。他们还可以打印所有三种类型的皮肤细胞,这意味着即使严重烧伤和割伤也可以通过3D打印技术进行处理。

      美国伦斯勒理工学院的科学家研发出3D打印的带血管人造皮肤,通过将该皮肤移植到动物伤口发现,它能够与动物的皮肤、组织完美的结合。

      骨组织

      当发生骨损伤时,运用生物材料修补缺损的组织在临床上已十分常见,例如颅骨缺了一块,用合适的生物医用材料修复填补,这是大多数人对骨损伤修复的认识。这种传统的治疗用生物医学材料进行修补,材料毫无生命力,在体内只能作为填充物,无法有正常的生理功能。而3D打印骨组织则采用通过细胞打印及再生的全新治疗策略,以实现真正意义上的复原。

      早在1997年,一只背上长出人耳朵的小老鼠就曾引起全世界的瞩目。当时,科学家用高科技材料做成人耳模型支架,让细胞在支架上繁殖生长,待耳朵长好后再植入到鼠背上。随着耳朵内支架的降解,人耳便成功长在了鼠背上。

      图为:软骨组织结构

      近日,美国科学家开发出可3D打印骨组织的新型生物墨水,可以用来打印骨组织,可以为患有关节炎、骨折、牙齿感染和颅面缺陷的病人提供令人兴奋的新疗法。

      而在骨组织支架上3D打印也有一定的涉猎应用。传统方式制造的骨组织支架在三维结构、力学强度、支架个性化方面差强人意,通过3D打印技术制作支架的方法有望改变这些不足。

      血管

      3D打印技术核心优势在于完全模仿血管天然结构,将自体干细胞或种子细胞混合生物相容性好的生物材料采用两种以上不同结构,针对患者准确、高精度地复制,最终在体内转变为自身的血管。

      图为:3D打印血管系统

      近日,美国莱斯大学和华盛顿大学的研究者利用投影立体光刻(projection stereolithography)3D打印技术,以食品染料添加剂作为生物相容的光吸收剂,只需数分钟就可在透明光聚合水凝胶中制备具有3D内部功能结构的血管系统,可在血管内实现混合功能和二尖瓣功能。

      国内血管打印的翘楚企业广州帷幄生物科技有限公司,在打印机的设备构建和产品的原料上全部拥有专利技术,不仅真正实现血管的再生,而且完全解决中小血管(直径小于6毫米)和各种形状难题,对于肾透析患者、脏器移植以及儿童等病人提供理想的血管解决方案。

      器官

      生物3D打印技术可让科研人员另辟途径地制造人体替换器官,虽然将其应用于医疗服务领域还需很长一段时间,但是科学家相信随着生物3D打印技术以及再生医学的发展进步,将最终实现人体器官的个性化定制。

      图为:3D打印心脏模型

      2019年4月,特拉维夫大学的研究员使用患者自己的细胞和生物材料成功打印了世界上第一颗2.5厘米的3D血管化心脏。尽管尚有缺陷,但这是第一次使用人类细胞实现的3D打印人类心脏,向功能性人体器官生物打印迈出关键一步。

      近日,哈佛大学的研究人员发明了一种名为SWIFT(牺牲性写入功能组织)的3D打印人体组织的新方法,通过将血管通道打印到由干细胞衍生器官构建块(OBB)组成的活体基质中,克服了3D打印器官一个主要障碍。SWIFT首先将数十万个干细胞衍生的聚集体形成一个密集的OBB生命基质,每毫升含有2亿个细胞。下一步包括建立血管网络,其中氧气和其他营养物质可以被输送到嵌入基质内的细胞。这使得细胞密度与人体器官的密度相似,而基质的粘性使得它能够打印出一个无处不在的可灌流的通道网络,以模拟血管来支持器官。

      药物控释

      未来药剂设计和制造很可能会从限定剂量的片剂或胶囊的大批量生产,转变为针对单个病人限定剂量的即时制造。为了应对这一挑战,制药行业需要评估和接受新的制造技术,其中一项具有潜在应用可能的技术就是3D打印。

      图为:Aprecia 3D打印的药丸

      自Aprecia的第一个FDA批准的药丸于2016年在美国上市以来,已经有了很多发展。2019年9月,英国3D打印制药公司FabRx透露,已经开发出个性化药物针对患有罕见代谢紊乱枫糖浆尿病(MSUD)的儿童。 FabRx的3D打印咀嚼片称为Printlets,为量身定制的治疗剂量提供了一种快速、自动化的替代方法。

      此外,在2019年初,英国政府的技术战略委员会创新英国已向寻求生产3D打印药物的项目提供了65万英镑的资助。赠款的受益人包括FabRx和Katjes Fassin UK Ltd.,这是德国糖果公司Katjes Fassin GmbH + Co. KG的地区分支机构。两家公司专注于3D打印技术的商业化,该技术可以生产供人类消费的个性化药品。

      生物3D打印应用材料

      随着时间的推进和科研的不断深入,经过20多年的发展,可应用于生物3D打印的材料越来越丰富,涉及金属、陶瓷、高分子甚至细胞等具有生命活性的物质,按照生物3D打印材料的生物性能和产生时间可大致分为四种材料:

      无生物相容性要求的材料。主要用于制作帮助医生进行手术分析的原型,应用包括3D打印医疗模型以及手术导板。3D打印的人脑模型就是此类产品,这些逼真的模型是根据医院提供的数据经处理转化为三维数据后打印出来的,可以帮助医生制定精确的手术计划。

      图为:生物3D打印墨水

      生物相容性好、非降解的材料。这类材料主要用于制作永久植入体,最常用于骨等硬组织移植物,但这类材料呈惰性,与人体组织不发生反应。

      具有生物相容性且可以降解的材料。主要用于制作组织工程支架,并且植入支架可激活人体自主的修复机制,达到一定程度的组织再生修复目的,如睿膜。

      活性细胞、细胞外基质、生长因子等。模拟人体组织的天然结构,进行可控有序组装,制作具有生命功能的体外仿生三维生物结构体,应用包括再生医学中人体组织器官的替代修复,以及药物筛选中细胞组织药理模型等。这种层次即细胞及器官3D打印,是现代意义上的生物3D打印。

      最新生物3D打印设备

      生物3D打印关乎生命健康,除了对材料有着严格的要求,对于专业打印设备要求限制更为严格。目前能够真正应用于生物医疗领域的3D打印机为数不多。

      图为:Bio-architect Sparrow和Bio-architect Hummingbird 生物3D打印机

      2019年5月,捷诺飞生物科技股份有限公司联合浙江省医学信息与生物三维打印重点实验室等单位的科学家,共同发布了由国家重点研发计划资助研发的两款新型生物3D打印机——Bio-architect Sparrow和Bio-architect Hummingbird。Sparrow生物打印机可通过切换不同的喷头,提供多种生物3D打印方式,可基于其进行面向特定研究和应用的系统开发。会上也发布了基于该系统开发的药片3D打印机和消化道支架3D打印机。Hummingbird生物打印机则聚焦于细胞/水凝胶材料打印,该系统可广泛应用于肿瘤药物有效性、毒理和化妆品功效、毒性等的评价。

      2019年11月,哈佛大学Wyss生物启发工程研究所的研究人员创建了一种快速的多材料3D打印机。得益于独特的3D打印头设计,用户可以每秒最多50次在多种不同材料之间无缝切换。称为多材料多喷嘴3D(MM3D)打印的3D打印技术可以彻底改变打印复杂结构的过程。

      图为:手持式3D生物打印机

      今年2月,多伦多大学和森尼布鲁克健康科学中心的研究人员开发了一种手持设备,该设备通过生物3D打印可以治愈伤口的皮肤。它被设计为原位解决方案,以帮助加速严重大面积烧伤患者的伤口愈合过程。

      生物3D打印应用前景及面临的挑战

      生物3D打印尤其是组织器官打印的出现,是现代医疗体系中里程碑式的转折点。通过3D打印,为人体组织修复、器官损伤、移植等医疗救治瓶颈找到了突破口。

      以器官移植为例,通过器官移植可以拯救很多人体器官功能衰竭或损坏的患者生命,但这项技术也存在器官来源不足、排异反应难以避免等弊端。不过,随着生物3D打印机的问世,这些问题的解决有了新的技术手段。虽然目前暂时能够做到的是打印软组织、皮肤。这样的组织可以应用于药物研究,研究人员可以利用它测试新药在早期阶段所存在的问题及对它的疗效进行评估。

      采用生物3D打印后,新药物疗效验证的临床实验速度加快,减少了动物实验失败的次数。在美容领域,所追求的目标是完全消除动物实验,很多公司目前正在致力于发展皮肤组织模型。来自材料科学、神经成像、毒理学等领域的科学家们发表了很多成果。在临床研究方面,病人的CT和MRI扫描数据被用于生成STL文件,以打印实体3D模型,这种模型可以用于内植物的模板。

      但是生物3D打印真正应用于临床医疗还为时尚早。生物打印应用于临床需要具有在微观和宏观尺度上与天然器官相似的生物力学特性,并且具有跨越动脉、静脉和毛细血管的完整血管网络。虽然生物打印的软骨、骨和皮肤结构部分符合这些标准,3D打印组织结构的规模和功能也在不断改善,但对于生理要求更高的更复杂组织的生物打印来说,仍然存在重大挑战。

      图为:生物3D 打印设备

      以打印心脏为例,心脏是人体最复杂的器官之一,打印器官理论上需要把动物心脏细胞,如心肌细胞、纤维细胞和血管细胞准备培养好,经过3D打印机喷涂,为了保持细胞活性,还要准备特殊的培养器,提供氧气、控制温度和合适的酸碱度,保证细胞存活。因此,上面所说的步骤只是从理论上来讲,现实中涉及到细胞的选择、材料的选择和生物因子的选择,每一个都是大课题。

      结束语:在3D打印的所有应用领域中,生物医疗领域一直被看作是最具前景和研究价值的方向。一旦这个方向有深层次的突破,实现细胞打印对活体组织及器官的再造,将是人类现代医学历史上的划时代成果,有望引领一场医疗革命。

      但是生物3D打印涉及生命科学、医学、材料等学科。需要系统技术基础、多学科交叉一起推动这一新技术在医疗领域的研究、转化和推广应用。相信通过科学家的协同合作,生物3D打印一定能够为人类带来更多的福利。

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